继2019年底获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，6月3日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公告，通过优先审评审批程序附条件批准百济神州1类创新药泽布替尼胶囊（商品名：百悦泽）上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，也是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药。国家药监局要求药品上市许可持有人在本品上市后继续按计划完成确证性临床研究。
这是百济神州PD-1药物替雷利珠单抗获批之后，第二个商业化的自主研发药物。
相较于国内已有6个上市PD-1药物市场，百济神州在BTK抑制剂市场上的竞争优势看似要更强一些：目前全球已上市的第一个BTK抑制剂为强生（杨森）和艾伯维联合开发的伊布替尼（Imbruvica），第二个为阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib），百济神州的泽布替尼（zanubrutinib）是全球第三个上市的BTK抑制剂。
百济神州也对泽布替尼寄予厚望。2019年，百济神州以逾66亿人民币的研发投入高居国内药企之首，虽然手握新基三个药物的销售，但业内对其自研产品商业化回报更为关注。
2020年一季度，泽布替尼在美国的产品收入为72万美元。对于未来的市场前景，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在随后的发布会上表示，“泽布替尼所属的BTK抑制剂是一个从无到有的市场，由于BTK的疗效，慢性淋巴细胞白血病因此成为一个慢性病。BTK抑制剂的市场潜质非常大，肯定是我们的主打产品之一。”
强生、阿斯利康也在财报中对自家的BTK颇为看重，一再提及未来的市场增长潜力，百济神州的全球商业化竞争进程才刚刚开始。
8年：从昌平到美国
淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的统称，是我国常见的十大恶性肿瘤之一。根据流行病学统计，在我国每年新发约88200例淋巴瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占所有淋巴瘤的91%，包括66%的B细胞非霍奇金淋巴瘤。其中，套细胞淋巴瘤（MCL）在所有B细胞非霍奇金淋巴瘤中约占5%，而慢性淋巴细胞淋巴瘤（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）约占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的6%。
此次泽布替尼在中国本土获得两项适应症的同时批准，主要是基于两项关键性临床研究的数据。一项中国的关键性2期多中心临床试验BGB-3111-206研究的数据显示，泽布替尼单药治疗R/R MCL的总缓解率ORR达84%，完全缓解率达69%。在另一项针对R/R CLL/SLL的中国关键性2期多中心临床试验BGB-3111-205研究中，其治疗的总缓解率达到62.6%，完全缓解率达3.3%，部分缓解率达59.3%，此外另有22.0%的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解。
泽布替尼诞生于百济神州位于北京昌平的研发中心。2012年6月，研究团队正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，在500多个化合物中选定最终候选分子，为其编号BGB-3111，意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。
从实验室立项到如今在中美两地上市，泽布替尼历时8年研发。百济神州方面称泽布替尼目前在全球启动的临床试验累计近25项，临床试验覆盖超过20个国家，500多位国际临床专家参与或主持了其相关的临床试验，其中来自中国的临床专家超过70位。在全球范围内，共有超过1700位患者接受了泽布替尼胶囊的治疗。
“我们认为泽布替尼是在全球能够实现同类最佳（best-in-class）的BTK，”百济神州高级副总裁、全球研究和亚太临床开发负责人汪来此前表示，其主要跟国际上其他的BTK有两点区别，“第一疗效更好，它对靶点的抑制更加完全和持久，第二安全性更好，靶点更加专一，脱靶效应很少，所导致的毒副作用更小。”
2013年4月，百济神州递交了专利申请，这是一项始自中国专利局的全球专利，意味其为中国本土研发抗癌新药。2014年泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成第一例患者给药。
汪来解释，“当时去澳大利亚主要原因一是中国的药政改革还没有到加速点，当时要上市一款新药的时间特别长，而在澳大利亚的用时相对较快，他们做临床试验的能力也很强，医生非常有经验。”
百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军将这8年分成四个阶段。2012-2013年药物开发、前期的药理毒理实验；2014-2015启动IND和临床试验；2016-2017临床试验；2018年至今，新药上市申请（NDA）和上市。“2016年我们和药品审评中心的沟通交流会上确定了可以用一个单臂的2期临床支持上市，这使得整体研发和上市加快。”
在一系列临床试验中，其在MCL、CLL等多种B细胞淋巴瘤中显示了良好的疗效与安全性。2019年11月，泽布替尼获得FDA批准，用于治疗先前至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者，成为我国史上首个在美获批的本土研发抗癌新药，实现本土新药出海“零突破”。
目前，泽布替尼在美国和中国以外国家地区尚未获批，但已加速全球化上市进程。5月21日，百济神州宣布与Medison Pharma签署泽布替尼在以色列的独家代理分销协议，Medison将有权在以色列针对泽布替尼开展商业化活动。同时双方也在以色列递交了新药上市申请。百济神州方面称今年还将与欧洲药品管理局（EMA）展开沟通。
对于之后的生产，泽布替尼的主要发明人之一、百济神州化学研发负责人王志伟介绍，“建厂过程是非常漫长的，2015年我们就已经认为这款药能够在全球站稳脚跟，当时就在全球布局商业化生产。”2015年百济神州首先在美国找到合作者Catalent，同年在苏州设立公司，为第一个小分子生产基地。投资额数亿元，面积13299平方米，员工205人，年产能为1亿粒胶囊。其原料药生产为药明康德子公司合全药业，为百济神州提供了专属生产线。
全球化加速
2013年，BTK抑制剂伊布替尼在美国获批上市。根据强生2019年财报，其销售收入为34.11亿美元，同比增长30.4%；其中美国市场营收15.55亿美元（+37.7%），全球其他市场营收18.56亿美元（+24.9%）。
据阿斯利康2019年财报，另一个在2019年11月获批上市的BTK抑制剂阿卡替尼（Calquence）年约营收1.6亿美元，主要在美国销售。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot也强调Calquence的上市预计将对2020年的总收入增长产生有利影响，“这些新药是主要治疗领域的支柱，也是未来增长的重要平台。”
最直接的竞争是价格。2017年伊布替尼在中国上市，一盒90粒的伊布替尼售价曾高达48600元，2018年伊布替尼降价为17010元。
百济神州尚未公布泽布替尼在中国的价格，吴晓滨表示，“我们自主研发的创新药，能够让老百姓得到更高的可及性、可负担性，相信价格会更有优势，希望用一个非常亲民的价格（上市）。”
对于未来全球化的竞争，吴晓滨表示，“泽布替尼在美国一季度的销售数字是在计划以内，套细胞淋巴瘤在美国是非常小的适应症，其上市最大的意义是我们把队伍建立起来，逐渐和医生、相关机构建立联系，等后续更多的适应症上来了，以后在美国的销量相信会相应增长。”
另一项竞争来源于临床布局和联用开发。阿斯利康和强生在2019年分别公布了其BTK抑制剂单药治疗与其他药物联用的数据。
目前，百济神州正在全球范围对泽布替尼开展16项临床研究。同时正在针对华氏巨球蛋白血症（WM）、CLL进行2项对比伊布替尼的全球临床3期头对头研究，是我国首个与外资药企研发产品开展直接头对头优效性研究的本土新药。
对于未来泽布替尼的临床研究和适应症选择，汪来对21世纪经济报道表示，“伊布替尼上市比我们早了整整6年，伊布替尼开发比泽布替尼早很多，很多地方它是走在前头的。对B细胞淋巴瘤来说，比较重要的通路一个是BTK，另一个是BCL2。百济神州现在有很多和BCL2的联合用药计划，包括跟瑞复美联用，包括探索滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等癌种。联合用药对于肿瘤来说是大势所趋，我们希望未来有更多的协同效应。”
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