7月24日，全球第三款CAR-T细胞疗法产品上市。美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准吉利德旗下Kite Pharma细胞疗法Tecartus上市，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。这是FDA首个批准用于治疗这类患者的CAR-T疗法，这是继2017年“CAR-T元年”诺华和Kite两个CAR-T产品获批之后的又一突破。吉利德也成为全球首家拥有多个商业化CAR-T产品的公司。
CAR-T也是除PD-1/PD-L1之外，国内各大药企前赴后继布局并追赶全球大部队的又一类产品。截至7月28日，21世纪经济报道记者查阅临床试验注册库ClinicalTrials.gov数据显示，目前登记在册且活跃的CAR-T项目556个，中国高达297个。
中国免疫细胞治疗已成为仅次于美国的第二大市场。虽然美国CAR-T产品商业化不断加速，大洋彼岸的中国尚未有产品获批上市，但是从2018年传奇生物递交首例CAR-T临床申请至今，国内已有多家药企CAR-T研发进入临床，两家公司产品上市申请获受理。
随着国内CAR-T产品商业化在即，监管层也表现出了更加积极主动的姿态。
7月6日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，进一步细化免疫细胞治疗产品开展临床试验的技术建议，为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。
“中国的药监部门跟进是比较快的，基本上是跟国际接轨的审批流程，说明我们监管部门对细胞治疗行业是积极推动和扶持的。”上海市生物医药科技产业促进中心主任傅大煦在接受21世纪经济报道记者采访时表示。
不过，从知识产权、靶点选择和布局、临床设计、人才与团队、临床应用、产业化实力、高制造成本、商业模式等方面，国内CAR-T产品公司还有众多难题待解。
血液瘤的持续突破
细胞治疗是将正常或生物工程改造过的人体细胞直接移植或输入患者体内，而新输入的细胞可替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。CAR-T也是一种高度个性化的治疗方法，每位患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法，如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等，所获得的T细胞的制备和编程也会各异。从研发、制备到生产都具有高度专业化的要求。
2017年是CAR-T疗法的高光时刻，诺华CAR-T疗法 Kymriah和 Kite Pharma的CAR-T产品Yescarta先后被FDA批准上市，用于急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者。
此次获批的Tecartus是CD19定向的基因改造的自体T细胞免疫疗法，针对的套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），主要影响60岁以上的男性。
CAR-T是淋巴瘤患者最期望上市的药物，其次为新型BTK抑制剂、CD30单抗等。
Tecartus的获批是基于一项多中心的临床试验，该试验对60例患有难治性或复发性MCL的成年人进行了首次客观疾病反应后，至少随访了6个月。Tecartus治疗后的完全缓解率为62％，客观缓解率为87％。
据悉，Tecartus将在Kite在加利福尼亚州El Segundo的商业生产工厂生产。在ZUMA-2试验中，Kite展示了96％的制造成功率，从白细胞分离术到产品交付的平均制造周转时间为15天。制造速度对于病重且有快速进展风险的晚期疾病患者尤其重要。细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T疗法最常见的不良反应，Tecartus也不例外。接受Tecartus的患者中有91％（75/82）发生了CRS。
商业化与监管并行
细胞基因治疗产业在全球正在进入一个快速发展时期。2019年全球共有细胞疗法1011项，其中CAR-T疗法有568项，占56.2%，其中细胞免疫治疗占比约80%。
预计至2030年，仅美国FDA就有望批准40至60种细胞和基因疗法。“2019年大概有74亿美元都投入其中，细胞治疗项目约有20亿美元。”GenScript ProBio首席执行官Brian Min在近日举办的金斯瑞细胞基因治疗产业发展与合作论坛上表示，目前全球有1000多家公司致力于细胞和基因治疗的项目，其中中国排名第二。
从2018年传奇生物提交首个CAR-T临床申请开始，国内CAR-T产品陆续开启产业化进程，科济生物、银河生物、恒润达生物等CAR-T产品申报临床获受理。2019年2月，复星凯特CAR-T产品上市申报受理。2020年6月，来自药明巨诺的国内第二款CAR-T产品上市申请获受理。
今年6月，金斯瑞旗下子公司传奇生物作为国内CAR-T第一股登陆纳斯达克，成为2020年至今生物科技公司最大规模IPO。同时，国内外制药公司或CAR-T研发公司合作越来越密切，如复星医药与Kite Pharma、药明巨诺与Juno、传奇生物与美国强生、上海西比曼与诺华制药，在国内外同时申报IND，分别开展临床，可以共享临床数据。
对于中国市场来说，细胞基因治疗从技术创新到产业化、商业化的道路探索才刚刚开始，CAR-T技术的工艺开发、法规政策、申报经验、高成本、商业化发展等难题待解。
从融资金额分布来看，在已披露融资金额的34家企业中，有42%的企业累计融资额超过1亿元，融资超过5亿元的企业有5家，分别为上海细胞治疗、传奇生物、亘喜生物、药明巨诺、吉凯基因。
傅大煦表示，相较于美国，中国CAR-T技术尤其缺乏具有临床转化潜力的创新型研究。CAR-T细胞治疗核心专利主要掌握在诺华、Kite Pharma等行业巨头手中；中国缺乏技术核心专利，该领域同质化竞争更为惨烈。临床上看，中国起步相对晚、设计相对简单，缺乏优秀的免疫治疗临床科学家和成熟的医疗团队，临床研究可操作性较差。从监管上看，中国细胞治疗政策历经多次变化，目前双轨制管理，CAR-T细胞制备和质控方面与国际巨头差距较大。
从产业化实力上看，美国药企从抗体筛选、病毒生产到细胞制备全流程覆盖，商业化水平高。中国大多数由研发机构或医院牵头，药企角色是技术支持或提供病毒，难以有效鼓励国内企业参与CAR-T疗法产业化。
从制造上来看，CAR-T技术涉及基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。由于试剂等耗材成本、CAR-T细胞的质控检测成本、细胞产品GMP厂房运营成本、第三方认证和质检的费用都很高，目前终端成本很难下降，导致今后落地的价格会很高，这也是诺华和Kite Pharma产品价格高昂的原因。
亘喜生物总裁曹卫此前对21世纪经济报道表示，“高效又实惠，让企业有一定的回报、让中国老百姓承担得起，这是一个巨大的命题，解决这个巨大的命题需要企业进行技术革新。”
对于中国企业面临的产业化难题，Brian Min认为与全球相似，“你需要选择合适的产品，要多样化、有多个靶点；要考虑针对中国基因的特性；要克服高制造成本；要考虑商业化：到底需要怎样的基础设施才能够销售这些产品，谁会愿意为此买单，他们又是如何买单的，我们必须要把这些问题都解决。”
来源：
